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随着肥胖和2型糖尿病的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率在全球范围内迅速增加。目前全世界超过25%的成人和3%-10%的儿童患有NAFLD。NAFLD的自然发展过程是可以逆转的。包括从NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的阶段，都会受到疾病相关的遗传和环境因素的影响，并随着时间推移而变化。目前对NAFLD的管理主要是生活方式干预（包括低热量饮食、运动和减轻体重），以及尽早治疗患者的心脏代谢危险因素，尚无批准的药物疗法专门治疗NAFLD或NASH，但多种不同机制的药物正在临床研发中。其中，由于2型糖尿病与NAFLD密切相关，越来越多研究开始关注新型降糖药对于NAFLD或NASH（无论是否同时患有2型糖尿病）的效果。
截图来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology
近期，《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）发表综述，详细回顾了显示出NAFLD治疗前景的三类降糖药物的有效性和安全性，包括PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）激动剂、GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）激动剂和SGLT2（葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂。PPAR激动剂（尤其是吡格列酮）和部分GLP-1R激动剂（尤其是利拉鲁肽和司美格鲁肽）有助于改善NASH组织学特征，包括脂肪变性、气球样变、小叶炎症；且有助于实现NASH缓解且纤维化不进展。
PPAR激动剂中，吡格列酮和lanifibranor似乎也对肝纤维化阶段产生了有益影响，但仍需更长时间的随机对照试验来证实这一发现。
GLP-1R激动剂（尤其是利拉鲁肽、艾塞那肽和度拉糖肽）和SGLT2抑制剂（尤其是恩格列净和达格列净）也有助于降低肝脏脂肪含量。
这项研究对上述三类药物特异性治疗NAFLD成人的随机对照试验进行了系统评价。共纳入25项试验（对照组为活性药物或安慰剂），覆盖2597人。所有参与者中，53%为男性，平均年龄52岁，平均体重指数（BMI）为32 kg/m2；62%同时患有2型糖尿病。大多数试验参与者的血清转氨酶水平偏高。所有药物试验的参与者，平均BMI和性别比例相似；SGLT2抑制剂试验参与者的年龄相对更大。纳入试验其他整体特征：
分别有5项、8项和7项试验在美国、亚洲和欧洲开展，另5项试验为跨国研究。
9项试验纳入了经活检证实的NASH患者，16项试验纳入了影像学定义的NAFLD患者。
大多数试验规模较小（每个治疗组少于50人），随访时间较短（中位时间为24周）；只有6项试验的随访时间≥52周。
9项试验的研究终点为经活检的肝脏组织学终点。
共8项试验2期随机对照试验评估了PPARγ激动剂吡格列酮（5项）、PPARα/δ双重激动剂elafibranor（1项）、PPAR-α/γ双重激动剂saroglitazar（1项）或泛PPAR激动剂lanifibranor（1项）治疗NAFLD或NASH的效果。吡格列酮：5项试验表明，吡格列酮治疗（30 mg/天或45 mg/天）与多项改善显著有关，包括肝脏组织学（脂肪变性、气球样变、小叶炎症）改善、或NAFLD活动度评分改善2分、或NASH缓解且纤维化不进展。在大多数情况下，吡格列酮还可以改善血清转氨酶水平、胰岛素抵抗和脂质水平。在纤维化改善方面，吡格列酮也得到了证据支持。只有1项安慰剂对照随机试验表明，在NASH合并糖尿病前期或2型糖尿病的患者中，吡格列酮（45 mg/天、持续72周）治疗与肝纤维化轻度改善有关。对2期随机试验的小型荟萃分析报告，在活检证实的NASH患者中，吡格列酮治疗（持续6-24个月）与纤维化改善有关。吡格列酮治疗与安慰剂或对照药物具有相似的不良事件特征，除了中度体重增加（约2.5kg，45 mg/天、持续72周）。Saroglitazar：这是一款PPARα/γ双重激动剂（截至论文发表仅在印度获批）。试验显示，肥胖合并NAFLD/NASH患者接受高剂量（4 mg）saroglitazar治疗16周，可显著降低肝脏脂肪、胰岛素抵抗、血清甘油三酯和转氨酶水平。Saroglitaza耐受性良好，患者平均体重增加1.5kg，而安慰剂组为0.3kg。Elafibranor：这是一款PPARα/δ双重激动剂。2期试验中，在活检证实为NASH的超重或肥胖患者（40%患有2型糖尿病）中，elafibranor 120 mg/天的治疗组更高比例患者达到了NASH缓解（定义为仅脂肪变性或仅伴有轻度炎症）且纤维化不进展（包括任何的纤维化阶段变化）（19%[n=17] vs 12%[n=11]）。然而，RESOLVE-IT 3期试验未达到主要终点（NASH缓解且纤维化不进展），也未能改善代谢参数，因此elafibranor停止研发。Lanifibranor：这是一款泛PPAR激动剂，可激活PPAR的全部3种亚型α、γ、δ。在2b期NATIVE试验中，lanifibranor 1200 mg/天、持续24周的治疗，显著降低了肥胖且经活检证实为NASH患者的SAF-A（脂肪变性、活动性、纤维化的活动度）评分。此外，研究也达到了多个次要终点，包括NASH缓解且纤维化不进展，纤维化分期改善至少1期且NASH无恶化，以及NASH缓解且纤维化分期至少改善1期。Lanifibranor治疗还显著改善了血清转氨酶水平，肝损伤、炎症和纤维化的生物标志物，糖化血红蛋白（HbA1c）、脂质水平和胰岛素水平。Lanifibranor治疗的安全耐受性良好。在24周时，lanifibranor组平均体重比安慰剂组增加约2.5 kg。
图片来源：123RF
共10项试验评估了GLP-1R激动剂治疗NAFLD或NASH的效果。其中只有2项纳入了活检证实为NASH的患者且使用肝脏组织学终点。这两项试验表明，利拉鲁肽（1.8 mg/天，持续48周）或司美格鲁肽（0.1 mg/天、0.2 mg/天或0.4 mg/天，持续72周）治疗后，NASH缓解的患者比例显著高于安慰剂组。利拉鲁肽和司美格鲁肽试验中的2型糖尿病患者比例分别为33%和62%。然而，两项试验均未显示肝纤维化有任何显著改善。大多研究（共8项，包括利拉鲁肽5项试验、艾塞那肽2项试验、度拉糖肽1项试验）通过磁共振技术评估了GLP-1R激动剂对于NAFLD的疗效。其中5项试验中，与对照药物或安慰剂相比，GLP-1R激动剂治疗与肝脏脂肪含量显著减少有关；在其余3项试验中（均使用利拉鲁肽），对肝脏脂肪含量的影响则没有优势。在所有试验中，GLP-1R激动剂治疗NAFLD或NASH，都与患者的血清转氨酶水平显著降低、体重降低（多达约5 kg）和HbA1c水平降低（多达约1%）有关。GLP-1R激动剂耐受性良好，除了消化道事件频率增加，如食欲不振、恶心、便秘或腹泻等。不过这些消化道问题通常是轻中度且短暂的。有7项试验评估了SGLT2抑制剂治疗NAFLD的试验，包括恩格列净试验2项、达格列净试验4项和卡格列净试验1项。与安慰剂或对照药物相比，SGLT2抑制剂治疗与肝脏脂肪含量减少相关（在4项试验中具有统计学意义）。恩格列净和达格列净对肝脏脂肪含量的影响似乎比卡格列净更大，且体重（多达约3.5 kg）和HbA1c（多达约0.5%）显著更低。SGLT2抑制剂治疗也与血清转氨酶水平显著降低有关。SGLT2抑制剂与安慰剂或对照药物具有相似的不良事件特征，除了泌尿生殖系统感染风险增加。
综述指出，这项系统评价的结果提供了新的证据，支持吡格列酮作为NASH的最佳长期药物治疗之一，无论患者是否合并2型糖尿病。然而，需要更长时间的随机对照试验来证实吡格列酮对肝纤维化的改善。此外，吡格列酮对2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者心血管风险也具有改善作用。妨碍其更广泛临床应用的不良事件包括体重适度增加和非骨质疏松性骨折风险增加（尤其是绝经后女性）。目前，欧美多个权威机构也推荐经活检证实 NASH的成人患者（无论是否合并糖尿病）可考虑使用吡格列酮。除了elafibranor终止研发，针对Lanifibranor、利拉鲁肽和司美格鲁肽，分别只有1项随机试验评估了其对NASH的特异性疗效，因此研究团队认为尚缺乏足够的证据支持这些药物对NASH的疗效，需要在大型3期试验中进一步验证。尽管在NAFLD或NASH患者（其中大多数患有2型糖尿病）中，GLP-1R激动剂和SGLT2抑制剂与肝脂肪含量的改善有关，但这些药物对于NASH的长期疗效，仍缺乏来自大型试验且经肝脏组织学评估的可靠数据。但综合来看，GLP-1R激动剂（尤其是利拉鲁肽和索马鲁肽）是NAFLD或NASH的富有潜力的治疗选择，尤其是对于那些同时合并2型糖尿病或肥胖症的患者。
总结而言，如果能够在具有肝脏组织学终点的大型3期试验中得到证实，那么PPAR激动剂、GLP-1R激动剂和SGLT2抑制剂有望成为NAFLD或NASH患者的重要治疗选择。而且，这三类药物的作用机制各不相同，联合治疗也是未来值得探索的方向。
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参考资料（可上下滑动查看）
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